線粒體最主要作用是供能.基質內含有與三羧酸循環所需的全部酶類,內膜上具有呼吸鏈酶系及ATP酶復合體.線粒體能為細胞的生命活動提供場所,是細胞內氧化磷酸化和形成ATP的主要場所,有細胞"動力工廠" (power plant)之稱.另外,線粒體有自身的DNA和遺傳體系,但線粒體基因組的基因數量有限,因此,線粒體只是一種半自主性的細胞器，線粒體廣泛分布于各種真核細胞中，其主要功能是通過呼吸鏈(電子傳遞鏈和氧化磷酸化系統)為細胞活動提供能量，并參與一些重要的代謝通路，維持細胞的鈣、鐵離子平衡，以及參與其他生命活動的信號傳導。

　　《中華航空航天醫學雜志》(季刊)創刊于1990年，是中華醫學會主辦、中國科學技術協會主管的以航空航天醫學為主要研究內容的綜合性學術期刊，每季度末月出版，國內外公開發行。主要讀者對象為從事航空航天醫學專業的高、中級專業人員和航空航天人-機工程人員。辦刊方針是堅持四項基本原則，堅持改革開放，貫徹"雙百"方針，提倡實事求是，推動航空航天醫學的發展，促進航空航天醫學同其它生物醫學專業及工程專業的交流滲透。

　　此外，線粒體還與活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的產生及細胞凋亡有關[1-3]。組成線粒體的蛋白質有1000多種，除呼吸鏈復合體蛋白受mtDNA與核基因雙重編碼，其他蛋白均由核基因編碼。mtDNA突變或核基因突變都能引起線粒體功能紊亂[1，4]。早在1963年，Nass等人就發現有遺傳物質DNA的存在。1981 年，Anderson等發表了人類mtDNA全序列。1988年，Holt和Wallace分別在線粒體腦病和Leber's遺傳性視神經病(LHON) 患者的細胞中發現了mtDNA突變，從此開辟了研究mtDNA突變與人類疾病的新領域。隨著對mtDNA研究的深入，人們對mtDNA的突變和人類疾病的相關性日益重視。芬蘭的數據顯示人群單個點突變(3243A>G)的比率為1∶6000，然而，英國資料表明mtDNA疾病的患病率或易患比率為 1∶3500[5]。動物模型和人類研究證據均證明，mtDNA突變是引起人類多因素疾病，部分遺傳性疾病以及衰老的重要原因之一。本文將從以下幾個方面對mtDNA突變和相關疾病進行闡述。

　　1 線粒體DNA的遺傳學特征

　　線粒體DNA是存在于線粒體內而獨立于細胞核染色體的較小基因組。與核基因相比，線粒體DNA具有一些顯著特征。

　　1.1 母系遺傳

　　Giles等[6]通過對幾個歐洲家系線粒體DNA進行了單核苷酸多態性分析時，發現 mtDNA 分子嚴格按照母系遺傳方式進行傳遞。母系遺傳是指只由母親將其mtDNA分子傳遞給下一代，然后再通過女兒傳給后代。有研究表明[7]，在受精過程中，精子線粒體會被卵子中泛素水解酶特異性識別而降解，這很好地解釋為什么父源性mtDNA不能傳播給后代。

　　1.2 異質性和突變負荷

　　核基因突變所產生的突變體分為純合子(homozygote，等位基因都發生突變，含量為100%)和雜合子(heterozygote，等位基因中的一個發生突變，突變含量為50%)與核基因不同，線粒體基因突變發生在成千上萬個 mtDNA分子上，由此而產生突變體的突變含量幾乎變化于0%到100%之間。人們將細胞或組織同時擁有突變型和野生型mtDNA的狀態稱為異質性;將細胞或組織只擁有一種mtDNA(全部是突變型mtDNA，或野生型mtDNA)的狀態稱為均質性[2]。

　　突變負荷 (mutation　load)是衡量mtDNA突變體異質性程度的重要指標，它是指發生突變mtDNA占全體mtDNA的百分比。一般情況下，mtDNA疾病的發生及其臨床表型往往取決于突變負荷的指標：當人肌肉中mt-A3243G點突變突變負荷達到50%時就足以造成骨骼肌細胞的氧化損傷和肌肉組織形態學異常;另外，A3243G突變負荷的高低與疾病的嚴重程度呈一定的相關性。

　　1.3 閾值效應

　　當異質性mtDNA突變體的突變負荷較低時，與突變型mtDNA共存的野生型mtDNA會發揮足夠的補償作用，以維持線粒體呼吸鏈的功能。然而，當突變負荷超過一定范圍，使得野生型mtDNA 分子的數量不足以維持呼吸鏈的功能時，組織或器官就會出現功能異常，這種現象稱為閾值效應[2]。人體不同組織、器官對mtDNA突變的易感性存在差異，能量需求高的部位(如骨骼肌、腦、心、腎小管和內分泌腺)容易受突變影響，較低的突變負荷就能引起臨床癥狀;能量需求低的部位(如肺、皮膚和韌帶)對突變不敏感，較高的突變負荷才能導致異常的產生。

　　1.4 “瓶頸”和隨機分配

　　異質性mtDNA突變體的突變負荷在不同的世代交替間變化較為明顯，這種效應即為線粒體遺傳的“瓶頸”。一個被廣泛接受的假設是：在卵子發生早期，原始卵母細胞中的mtDNA 數量會急劇減少，從而產生''瓶頸"。然而，Cao[8]等對單個小鼠生殖細胞mtDNA的計數顯示：在卵子發生的初中級階段，原始卵母細胞中含有穩定的、適中的mtDNA拷貝數;而在初級卵母細胞的成熟階段，mtDNA數量才會有實質性的增加。這說明“瓶頸”的產生并不是因為卵子發生早期mtDNA數量急劇減少所造成，而是由于卵母細胞經歷了多次分裂使得最終分配到每個卵子中mtDNA 的有效數量較少所致。

　　在有絲分裂時 (包括卵子發生)，mtDNA分子被隨機分配到子代細胞中。存在于卵母細胞中的mtDNA分子大約有150000個，經過卵子發生，只有一部分mtDNA 進入初級卵母細胞中，形成異質性水平相差很大的卵母細胞群;受精卵經歷卵裂和胚胎發育，最后只有幾個拷貝的mtDNA分子進入新生兒的組織細胞中。因此，同一母系家族成員間在疾病表型上時常會迥然不同。體細胞每經歷一次有絲分裂，mtDNA分子會隨著線粒體一起被隨機分配到子代細胞中，所以組織中 mtDNA的突變負荷可以隨著組織細胞的分裂而改變，進一步說，同一患者的疾病表型也能夠隨著時間的推移而表現出很大的變異性。

　　2 mtDNA疾病的臨床特征

　　線粒體是真核細胞重要的細胞器，因此，mtDNA疾病影響許多組織，出現變化多端臨床特征。根據臨床特征mtDNA疾病可以分三組：典型綜合征、可能與mtDNA緊密關聯的綜合征以及與常見病相關的表型。

　　由于缺乏蛋白保護并且沒有完整的突變修復功能，mtDNA突變率非常高。線粒體基因組的高突變率不但產生了大量致病突變體，還產生了更多的序列多態性[9]。致病性mtDNA突變一般具有以下特點：1)突變位點在進化上比較保守，突變導致核苷酸或氨基酸替換，或基因編碼產物的生物學功能喪失;2)突變導致的生化損傷和疾病的臨床表型能夠分離;3)當突變是異質性突變時，組織損傷程度與突變負荷呈正相關;4)同一突變可以從遺傳上相互獨立的患者中發現。

　　致病性的mtDNA突變通常位于編碼蛋白質、tRNAS或rRNAs的基因上，并能夠引起廣泛的臨床癥狀。mtDNA突變與表型之間的關系復雜，相同的突變可以引發不同 的疾病表型，例如，tRNALleu(UUR)基因上的A3243G突變既能出現在MELAS患者中，也能出現在CPEO、線粒體肌病、糖尿病伴耳聾患者中;同一疾病表型也可以由不同的突變引起，例如，MELAS可以由20多個點突變(位于編碼tRNAS或呼吸鏈復合體蛋白亞基的線粒體基因上)引起，也可以由重組突變引起[4]。一些彼此獨立的因素可以影響mtDNA疾病的臨床表現，包括：突變體的異質性水平、組織分布、器官對呼吸鏈的依賴程度、核背景和環境因素等。由于mtDNA突變致病的分子機制還沒有被完全闡明，突變與疾病表型之間的確切關系至今仍顯得撲朔迷離。

　　從遺傳學角度可以將mtDNA突變分為兩大類：點突變和重組突變。

　　2.1 點突變

　　與點突變相關的人類遺傳性疾病有：LHON(Leber遺傳性視神經病變)、MELAS(線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作)、MERRF(肌陣攣性癲癇癥和破碎紅纖維病)、NARP(神經性肌無力-共濟失調-色素性視網膜炎)、MILS(母系遺傳Leigh氏綜合征)、MIDD(母系遺傳糖尿病伴耳聾)、DEAF(氨基糖苷類誘導性耳聾或非綜合癥性耳聾)、心肌病和肌紅蛋白尿等 (http：//www.mitomap.Org)[4]。此外，mtDNA點突變還與一些代謝疾病(如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等)和神經變性疾病 (如帕金森癥、阿爾茨海默氏癥等)的易感性有關。

　　2.1.1 LHON(Leber　hereditary Optic neuropathy)

　　LEON是第一個被鑒定出與mtDNA點突變有關的母系遺傳疾病，臨床上以兩側連續急性或亞急性視力衰退為特征，主要累及青少年男性。Man等對英格蘭人口進行的調查顯示，每100，000天中，有11.82人攜帶mtDNA-LHON突變，其中至少有3.22人會因為患LHON而出現視覺衰退。這項調查提示LHON是一種常見的人類疾病。

　　大多數與LHON有關的點突變位于MTND基因上，其數目已經超過30余種。三種原發性mtDNA突變 G11778A、G3460A和T 1 4484C分別位于MTND4、MEND 1和MTND6基因上，由它們引起的LHON病例約占所有LHON患者的95%。LHON病原性突變體的外顯率(penetrance，具有特定遺傳基因的個體在一定環境下表現其遺傳基因的概率)變化非常大，不同的LHON 突變有不同的外顯率，即使相同突變的外顯率在不同個體間也存在差異。很多因素決定了LEON的外顯率，包括繼發性突變位點[10]secondary mutation，在健康人中存在，但能增加疾病外顯率、單倍型(haplotype)以及核基因[11]等。發表論文網站

　　2.1.2 MELAS(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)

　　MELAS是一組具有高度臨床變異性和遺傳異質性的mtDNA疾病，它的主要特征有：1)腦頂枕葉局灶性損害及由此引起的卒中樣發作;2)乳酸性酸中毒和破碎紅纖維Cragged redfiber，RRF);3)其他中樞神經表現，如癡呆、反復頭痛和嘔吐、癲癇發作、色素性視網膜炎和耳聾;4)一些患者有共濟失調的表現;5)少數患者出現糖尿病、腸道假梗阻和心肌病;6)生化上，線粒體復合體I常有缺損，而復合體Ⅳ不易受累，出現的破碎紅纖為COX(細胞色素C氧化酶)陽性[12]。

　　與MELAS相關的mtDNA點突變已經超過20個。人多數MELAS病例是由mt-tRNA(leuUUR)基因上的異質性突變A3243G引起;少數則是由其它mtDNA點突變(如T3271C)和大片段重組突變所致：也有一些MELAS患者的mtDNA是正常的(突變可能發生在核基因上)。

　　2.1.3 MERRF(myoclonic epilepsy and ragged red fibers)

　　MERRF是一種母系遺傳的神經肌肉紊亂癥，它的主要特征：1)肌陣攣、癲癇、肌無力和消瘦伴破碎紅纖維;2)耳聾和癡呆;3)小腦齒狀核和次級小葉出現神經元喪失與神經膠質過多癥;4)一些病人軀干部有對稱性脂肪增多的表現;5)生化上，線粒體復合體I常有缺損，而復合體Ⅳ不易受累，出現的破碎紅纖維為 COX陰性。

　　大多數與MERRF有關的mtDNA突變位于tRNALYS基因上，其中A8344G點突變最為常見。有時，MERRF可以與MELAS綜合征合并存在，形成MERRF/MELAS重疊綜合征(MERRF/MELAS overlap syndrome)。mt-A3243G、T8356C和Gl2147A等點突變可以分別引起MERRF/MELAs 重組綜合征。

　　2.1.4 NARP(neurogenic weakness，ataxia and retinitis pigmentosa)MILS　(maternally inherited　Leigh syndrome)

　　NARP是一種母系遺傳綜合征，主要特征有：1)共濟失調、色素性視網膜炎和外周神經病：2)MRl檢查發現NARP，病人的小腦和大腦有輕度彌漫性萎縮，嚴重者可出現基礎神經節損害;3)肌肉活檢往往檢查不到破碎紅纖維。MILS是Leigh氏疾病(Leigh disease)中一種與mtDNA突變有關的神經變性疾病。

　　NARP和MILS通常由位丁MTA6基因上一個位點的兩種異質性突變8993T>G/C引起，疾病的嚴重程度與異質性水平由關。當突變閾值位干70%～95%之間時可以引起NAPR，當突變閾值高于90%時可以引發母系遺傳Leigh氏綜合征。這兩種綜合征還與 mtDNA上其它位點的突變有關，如9176T>C[4]。