腦出血是急性腦血管病中死亡率和致殘率最高的疾病，腦出血周圍水腫是患者臨床癥狀加重和致殘率、致死率增加的主要原因之一。近年來許多學者對腦出血病灶周圍水腫的病理生理進行了深入的研究。對其發展機制有了進一步的認識。臨床也通過各種方法探討腦水腫的性質和新的治療方法，以降低其致殘率和死亡率。腦出血微創清除引流術目前已在全國廣泛開展，取得了良好的效果。本文對腦出血后腦水腫的形成及微創清除引流術的研究進展進行綜述。
　　1腦水腫的形成機制
　　1.1局部腦血流的變化缺血半暗帶首先是針對缺血性腦卒中提出來的，通常根據缺血的程度和預后將缺血腦組織分為三部分〔1〕：（1）不可逆壞死區，（2）缺血半暗帶區，（3）輕度灌注不足區。研究表明〔2〕：腦出血引起神經細胞和軸突的急性壞死是不可逆的，半暗帶內神經元的病理改變在一定時間內是可逆的，如能在此時間窗內給予適當干預，可恢復腦組織的功能。Yang等〔3〕通過動物實驗發現：腦出血1小時后，出血側腦血流下降至正常的50％，而對側為正常的73％，48小時后出血側腦血流降至48％。Mayer等〔4〕對23例急性期（18小時）和亞急性期（72小時）患者進行動態CT和SPECT檢查發現，腦出血后最初數小時血腫周圍缺血就已很明顯，在急性期和亞急性期血腫體積沒有變化，而平均水腫體積增加36％，血流量平均下降55％，而CT水腫區多與SPECT灌注缺損區相對應，證明血腫周圍缺血是造成腦水腫的重要原因之一。最近Siddque等〔5〕應用SPECT對11例腦出血患者急性期（發病幾天內）和恢復期（6-9個月）血腫周圍血流進行了動態觀察，發現血腫周圍約34.8cm3（7.2-71.3cm3）腦組織恢復期腦血流較急性期增加15％以上，這部分獲得再灌注的區域可能就是類似腦梗塞的缺血半暗帶，經過較長時間的內外科治療可促進缺血半暗帶再灌注，減輕神經功能缺損，改善預后。Lee等〔6〕利用高場強MRI對膠原酶引起的腦出血大鼠血腫周圍組織進行磁共振頻譜成像檢查發現，4-48小時局部有乳酸堆積，提示存在缺血性損傷。以上研究表明：急性腦出血后血腫周圍確實存在腦灌注下降。
　　1.2血腫占位效應
　　Zazulia等〔7〕對76例腦出血進行了CT隨訪，認為腦出血后血腫壓迫正常鄰近腦組織，引起血管自身調節功能障礙，從而導致血腫周圍腦組織水腫，局部壞死，進一步加重神經組織損傷。Lee等〔8〕通過動物試驗發現腦血流下降和局部腦組織壓力的增高都可能觸發血管活性胺從受損的腦組織釋放，破壞血腦屏障（BBB）并引起腦水腫，促進腦細胞損傷及死亡。
　　1.3炎癥反應
　　炎癥是具有血管系統的活體組織對損傷發生的反應。動物試驗證實：腦出血后6-12小時血腫周圍出現中性粒細胞浸潤，48-72小時達到高峰〔9〕。Ott等〔10〕將多種炎性因子注入試驗動物腦組織內，發現炎性細胞因子可增加BBB的通透性，引起腦水腫。通過動物試驗，Gong等〔11〕發現腦出血后血腫周圍較多的白細胞和巨噬細胞浸潤，黏附因子-1表達增高，浸潤的活化白細胞和巨噬細胞能釋放一些細胞毒性介質，從而加重腦出血繼發性損傷。滲出的中性粒細胞能夠釋放各種細胞因子〔12.13〕，如腫瘤壞死因子α（TNF-α），白細胞介素6（IL-6），干擾素γ（INF-γ）和氧自由等，加重腦損傷，同時也可以阻塞微血管，引起局灶性腦缺血。
　　1.4血腫成分
　　1.4.1血紅蛋白實驗發現：比較大腦皮質內注入生理鹽水和血紅蛋白，后者會產生更為明顯的空洞性損害,且膠質細胞的損害更加明顯〔14〕。Huang等〔15〕將血紅蛋白、膽紅素和氯化鐵注入小鼠腦內，24小時內可引起明顯的腦組織含水量增加，且水腫程度可通過抑制血紅素的降解而減輕，從而進一步證實血紅蛋白及其降解產物在腦出血后對神經細胞的毒性作用。血紅素加氧酶（HO-1）的上調可以導致游離活性鐵的產生，從而形成腦損傷，其含量與產生水腫的程度呈正相關〔16.17〕。Wagner等〔18〕實驗發現腦出血后繼發性水腫可被HO-1抑制因子和去鐵胺明顯減弱，表明腦出血后釋放的大量血紅蛋白作為一種神經毒性介質，參與了水腫的形成。
　　1.4.2凝血酶腦出血后，凝血酶主要由組織因子為始動因子的外源性凝血途徑產生，血液中凝血酶的潛力遠比凝血所需的量多。研究發現，低劑量的凝血酶能保護神經元和膠質細胞免受低血糖、缺血損傷導致的細胞死亡，這與神經元和膠質細胞的凝血酶受體活化有關；大劑量凝血酶對腦細胞則有損傷作用〔19〕。Xi等〔20〕采用小劑量凝血酶預處理的方法明顯減輕了隨后大劑量凝血酶所致的腦水腫，認為可能與熱休克蛋白（HSP）表達有關。小劑量凝血酶的保護作用機制還可能與凝血酶促進膠質細胞中神經生長因子的合成分泌、調節軸突生長有關。Lee等〔21〕發現將凝血酶注入大鼠腦內，在腦水腫出現的同時，大鼠出現驚厥的臨床表現，注入凝血酶抑制劑則不出現上述表現。這一實驗結果表明：凝血酶能引起腦電活動的增加，是其細胞毒性作用的表現。Lee等〔22〕分別將全血、血清、濃縮紅細胞和未凝血提取的血漿注入大鼠尾狀核，24小時后取樣發現只有全血才能引起腦水腫，加用凝血酶特異性抑制劑水蛭素可阻止腦水腫形成，說明凝血酶直接參與腦出血后早期腦水腫（出血24小時以內）的發病機制。臨床資料表明：腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時間大約持續2周左右，與腦出血后腦水腫持續的時間相符，也表明凝血酶是引起腦出血后腦水腫形成的主要原因。早期凝血酶可能是直接細胞毒作用，后期則是通過破壞血腦屏障而引起腦水腫〔23.24〕。
　　1.4.3血漿蛋白Wagner等〔25〕發現,腦出血1小時血腫周圍水分含量高于對側10％,血腫周圍區域血清蛋白免疫活性增強,血腫周圍組織中有血漿蛋白沉積,這一結果表明：來源于血腫的血漿蛋白,聚集于血腫周圍白質并迅速引起腦出血后腦水腫。實驗證實,腦出血后水腫組織的細胞間隙中血漿蛋白的沉積量與水分含量呈線性關系,表明腦出血后血漿蛋白的沉積是腦水腫產生的原因之一〔26〕
　　2腦出血微創清除治療進展
　　2.1微創清除術的動物實驗研究及理論依據
　　臨床和動物試驗均證實,腦出血后血腫周圍組織水腫的體積可以超過血腫周圍體積的數倍，多組動物實驗研究證實，血腫抽吸引流可有效清除血腫、減輕腦水腫、改善局部血流、減輕血腫周圍神經元損傷。Wagner等﹝27﹞在豬腦葉出血模型上發現,4小時內應用tPA溶解血凝塊后行血腫抽吸術,能夠明顯減輕血腫周圍腦組織水腫，能預防繼發性的BBB破壞。Deinsberger等〔28〕采用造模后30分鐘或120分鐘注入r–tPA溶解血腫，30分鐘后行血腫抽吸術，6小時后觀察發現可有效地減少腦組織的缺血范圍。
　　Altumbabic等〔29通過動物實驗發現，在腦出血的大鼠中，血腫抽吸治療組于抽吸后1、2和28天運動能力優于非治療組，組織學檢查發現治療組神經元受損輕于非治療組，認為血腫抽吸治療能減輕急性期神經損傷。血腫周圍腦組織血流減少，占位效應，血腦屏障受損，血腫分解產物的作用，以及腦組織受損后釋放的血管活性物質的作用是腦水腫的主要原因，隨著腦水腫程度的逐漸加重，顱內壓逐漸升高，病情逐漸加重，血腫清除引流治療在急性期可以起到降顱壓作用，同時可減輕血漿中凝血酶引起的細胞毒性腦水腫，沖洗液還可以稀釋或拮抗細胞毒性物質，達到減輕腦水腫的目的。亞急性期還可以減少血紅蛋白及其崩解產物的神經毒性作用。通過血腫清除引流術有效引流血腫及血腫半固體成分，降低顱內壓，減輕繼發性腦水腫，挽救病人生命，改善功能。 
　　2.2顱內血腫手術治療方法
　　外科傳統開顱手術,可迅速清除血腫，但對腦組織的損傷大，腦水腫嚴重,費用高技術條件及設備要求高，死亡率在38％～50％〔30〕。小創傷清除血腫手術有取代傳統開顱手術之勢,但還缺乏統一的標準和規范的處理原則,主要有如下系列〔31-35〕:（1）內窺鏡治療，Fernandes等進行臨床對照研究時發現用超聲介導的內窺鏡血腫清除術可降低腦葉出血和出血量大于50毫升的患者的死亡率，對小于50毫升的術后6個月功能恢復效果不及藥物治療。由于設備昂貴費用高，目前國內開展不多。（2）碎吸穿刺手術，需小骨窗開顱，利用螺旋鋼絲搗碎血腫，同時負壓吸引吸出血塊，缺點是負壓易引起再出血，血腫中的纖維蛋白容易在鋼絲上纏結引起導管堵塞，螺旋鋼絲操作時易損傷血管。（3）以傳統開顱手術為基礎的施行小骨窗血腫清除術，可在直視下對活動性出血進行止血，適合于較表淺的腦葉出血，不足之處是創傷大，需在手術室中進行。（4）術中超聲引導的血腫清除術，可隨時估計血腫清除量。（5）MRI引導的簡易立體定向血腫清除，不能實時引導，術后引流管對MRI成像干擾大。（6）以簡易手錐或小顱鉆錐顱，插入引流管抽吸血腫并注入尿激酶，置入引流管易引起重復損傷，且軟管不固定，易脫出，易被血塊堵塞。（7）微創顱內血腫清除引流術〔36〕，由賈保祥教授研究完成，是由配套專利器械，血腫液化技術及臨床治療方法組成，具有操作簡便，易固定，密閉性好，利用血腫液化劑引流效果明顯，可對血腫進行連續引流置換，其缺陷是非直視下操作，對活動性出血不能有效止血。
　　2.3血腫液化劑使用
　　血腫液化劑主血要用于液化堅密凝血塊,目前主要有尿激酶、tPA、肝素、透明質酸酶等,使用尚無統一標準。Tyler等〔34〕對10例急性和亞急性顱內血腫患者行MRI引導的立體定向手術，2例病人血腫內注入tPA，所有患者抽吸出70–90％的血腫，所有患者的言語和認知能力均有不同程度的改善，認為此方法是安全有潛力的治療方法。Montes等〔37〕研究了12例出血大于25ml的幕上血腫患者，行CT引導下血腫抽吸引流術，術中注入尿激酶5000～10000單位，6～8小時重復一次，觀察尿激酶的副作用和患者的功能恢復情況，認為這種治療安全有效，尿激酶的應用無繼發性出血等副作用。Todo等〔38〕在腦室出血引流中使用尿激酶，有助于三、四腦室的血凝塊溶解引出。賈寶祥教授研制出用血腫粉碎針將肝素、尿激酶、透明質酸酶按特定比例配制的混合液注入血腫內，保留4小時后開放引流，上述過程可反復進行，通過上述方法，107例腦出血病人48小時能排出半量血腫，7天排盡全部血腫。
　　2.4手術適應癥和手術時機
　　利用YL–Ⅰ型血腫粉碎穿刺針適應癥比較廣，高血壓性腦出血中，腦葉出血≥30ml，基底節區腦出血≥30ml，丘腦出血≥10ml，小腦出血≥10ml，腦室內出血，引起阻塞性腦積水、鑄型性腦室積血者，外傷性顱內血腫等。手術時機的選擇，目前國內外學者意見也未統一。賈保祥等〔39〕發現在出血6小時后與血腫接觸的腦實質內會發生隨著時間的變化由近及遠的出現伴隨紅細胞浸潤的壞死層，發生血管周圍外側小血管的出血層、海綿樣變性和水腫等一系列病理生理變化，認為在繼發性變化之前清除血腫，可使周圍的腦實質繼發性損害降至最低程度，這對降低患者死亡率，提高生存質量起重要作用。但在發病6小時內，繼續出血或再出血的幾率較高，發病后6～7小時較穩妥。單寶昌〔40〕行超早期（發病6小時內）顱內血腫清除術182例，占同期穿刺治療高血壓性腦出血患者的57.6％，臨床效果顯著。
　　總之腦出血后腦水腫的發生機制十分復雜，是臨床及實驗研究的熱點。隨著對腦水腫機制的深入研究，許多腦出血患者將會獲得更有效的治療，降低腦出血患者的死亡率及致殘率，改善患者預后，提高生活質量。手術治療腦出血，能夠及時清除血腫，減輕腦水腫的發生，各種手術方式對腦出血的預后及治療效果有待進一步證實。微創顱內血腫清除術吸取了立體定向手術及顱內血腫清除術的優點，減輕了開顱血腫清除術引起的組織損傷和功能障礙，與立體定向手術相比，不需要精確的定位，減少了手術盲區，設備也較簡單，可在局麻下進行，能減輕病人的經濟負擔。目前還有一些問題需要解決，缺少不同部位、不同出血量，不同治療時間窗和不同液化劑之間的多中心隨機對照試驗，針對不同病情和病程，建立程序化和規范化的治療模式，開發新的神經毒性物質拮抗劑和抑制劑，改進穿刺儀器，治療和預防繼續出血，再出血和血腫周圍血腫，減輕神經元損傷。或許通過推廣應用微創技術和對其研究改進能為腦出血的治療開創新的局面。
　　
　　
　　參考文獻
　　1 HeissWD，KrachtLW，ThielA，etal.Penumbralprobabilitythresholdsofcorticalflumazenilbindingandbloodflowpredictingtissueoutcomeinpatientswithcerebralischaemia.Brain,2001,124:20-29.
　　2 SiddiqueMS,MendeiowADSurgicaltreatmeatofintracerebralhaemorrhage.BrMedBull,2000,56:444-456.
　　3 YangGY,BetzAL,ChenevertTL,etal.Experimentalintracerebralhemorrhage:relationshipbetweenbrainedema,bloodflow,andblood-brainbarrierpermeabilityinrats.JNeurosurg,1994,81:93-102.
　　4 MayerSA,LignelliA,FinkME,etal.Perilesionalbloodflowandedemaformationinacuteintracerebralhemorrhage:aSPECTstuty.stroke,1998,29:1791:1798.
　　5 SiddiqueMS,FernandesHM,WooldridgeTD,etal.Reversibleischmiaaroundintracerebralhemorrhage:asingalphotonemissioncomputerizedtomographystudy.JNeurosurg,2002,96:736-741.
　　6 LeeKR,BetzAL,KeepRF,etal.Intracerebralinfusionofthrombinasacauseofbrainedema.JNeurosurg,1995,83:1045-1050.
　　7 ZazuliaAR,DiringerMN,DerdeynCP,etal.Progressionofmasseffectafterintracerebralhemorrhage.Stroke,1999,30:1167-1173.
　　8 LeeKR,KawaiN,KimS,etal.mechanismsofedemaformationafterintracerebralhemorrhage:effectsofthrombinoncerebralbloodflow,blood-brainbarrierpermeability,andcellsurvivalinaratmodel.JNeu-rosurg,1997,86:272-278.
　　9 RosenbergGA,Mun-BryceS,WesleyM,etal.Collagenase-inducedintracerebralhemorrhageinrats.Stroke,1990,21:801-807.
　　10 OttL,McClainCJ,GillespieM,etal.Cytokinesandmetabolicdysfunctionaftersevereheadinjury.JNeurotrauma,1994,11:447-472.
　　11 GongC,HoffJT,KeepRF.Acuteinflammatoryreactionfollowingexperimentalintracerebralhemorrhageinrat.BrainRes,2000,871:57-65.
　　12 XueM,DelBigioMR.Intracorticalhemorrhageinjuryinrats:relationshipbetweenbloodfractionandbraincelldeath.Stroke,2000,31:726-732.
　　13 MayneM,NiW,YanHJ,etal.antisenseoligodeoxynucleotideinhibitionoftumornecrosisfactoralphaexpressionisneuroprotectiveafterintracerebralhemorrhage.Stroke,2001,32:240-248.
　　14 MatzPG,WeinsteinPR,SharpFR.Hemeoxygenase-1andheatshockprotein70inductioningliaandneuronsthroughoutratbrainafterexperimentalintracerebralhemorrhage.Neurosurgery,1997,40:160-162.
　　15 HuangFP,XiG,KeepRF,etal.Brainedemaafterexperimentalintracerebralhemorrhage:roleofhemoglobindegradationproducts.JNeursurg,2002,96:287-293.
　　16 LambNJ,QuinlanGJ,MumbyS,etal.Haemoxygenaseshowspro-oxidantactivityinmicrosomalandcellularsystems:implicationsforthereleaseoflow-molecular-massiron.BiochemJ,1999,344:153-158.
　　17 SuttnerDM,DenneryPA.ReversalofHO-1relatedcytoprotectionwithincreasedexpressionisduetoreactiveiron.FASEBJ,1999,13:1800-1809.
　　18 WagnerKR,HuaY,deCourten-MyersGM,etal.Tinmesoporphyrin,apotenthemeoxygenaseinhibitorfortreatmentofintracerebralhemorrhage:invivoandinvitrostudies.CellMolBiol(Noisy–legrand),2000,46:597-608.
　　19 VaughanPJ,PikeCJ,CotmanCW,etal.Thrombinreceptoractivationprotectsneuronsandastrocytesfromcelldeathproducdebyenvironmentalinsults.Jneurosci,1995,15:5389-5401.
　　20 XiG,KeepRF,HuaY,etal.Attentuationofthrombin-inducedbrainedemabycerebralthrombinpreconditioning.Stroke,1999,30:1247-1255.
　　21 LeeKR,DruryI,VitarboE,etal.Seizuresinducedbyintracerebralinjectionofthrombin:amodelofintracerebralhemorrhage.JNeurosurg,1997,87:73-78.
　　22 LeeKR,ColonGP,BetzAL,etal.Edemafromintracerebralhemorrhage:theroleofthrombin.Jneurosurg,1996,84(1):91-96.
　　23 XueM,DelBingioMR,Intracerebralinjectionofautologouswholebloodinfrats:timecourseofinflammationandcelldeath.NeurosciLett,2000,283:230-232
　　24 DelBigioMR,YanHJ,BuistR,etal.Experimentalintracerebralhomorrhageinrats.Magneticresonanceimagingandhistopathologicalcorrelates.Stroke,1996,27:2312-2320.
　　25 WagnerKR,Xig,HUAY,etal.Lobarintracerebralhemorrhagemodelinpigs:rapidedemadevelopmentinperihematomalwhitematter.Stroke,1996,27:490-497.
　　26 WagnerKR,XiG,HuaY,etal.Earlymetabolicalterationsinedematousperihematomalbraimregionsfollowingexperimentalintacerebralhemorrhage.JNeurosurg,1998,88:1058-1065.
　　27 WagnerKR,XiG,HuaY,etal.Ultraearlyclotaspirationafterlysiswithtissueplasminogenactivatorinaporcinemodelofintracerebralhemorrhage:edemareductionandblood-brainbarrierprotection.JNeurosurg,1999,90:491-498.
　　28 DeinsbergerW,VogelJ,FuchsC,etal.Fibrinolysisandaspirationofexperimentalintracerebralhematomareducesthevolumeodischemicbraininrats.NeurolRes,1999,21:517-523.
　　29 AltumbabicM,PeeingJ,DelBigioMR.Intracerebralhemorrhageintherat:effectsofhematomsaspiration.stoke,1998,39:855-859.
　　30 孟家眉.對腦卒中臨床工作的建議。中華神經科雜志。1988，21：55。
　　31 FernandesHM,GregsonB,SiddiqueS,etal.Surgeryinintracerebralhemorrhage.Theuncertaintycontinues.Stroke,2000,31:2511-2516.
　　32 石佩琳，榮良群，陶宏韜，等。錐顱血腫抽吸、沖洗和引流治療老年高血壓腦出血106例療效觀察。臨床神經病學雜志，1999，12：310-311。
　　33 陳錦峰，丁育基，張子平，等。高血壓性腦出血外科治療方式和影響療效因素。中華外科雜志，1996，34：160-163。
　　34 TylerB,MandyburG.InterventionalMRI-guidedstereotacticaspirationofacutesubacuteintracerebralhematomas.StereotactFunctNeurosurg,1999,72:129-135.
　　35 StrowitzkiM,MoringlaneJR,SteudelW.Ultrasoundbasednavigationduringintracranialburrholeprocedures:experienceinaseriesof100cases.SurgNeurol,2000,54:134-144.
　　36 賈保祥，李志超，張清忠，等。顱內血腫微創清除技術臨床應用培訓教材。2003：3。
　　37 MontesJM,WongJH,FayadPB,etal.Stereotacticcomputedtomographicguiddaspirationandthrombolysisofintracerebralhematoma:protocolandpreliminaryexperience.Stroke,2000,31:934-840.
　　38 TodoT,UsuiM,TakakuraK,Treatmentofsevereintraventricularhemorrhagebyintraventricularinfusionofurokinase.JNeurosury,1991,74:81-86.
　　39 賈保祥，李志超，張清忠，等。顱內血腫微創清除技術臨床應用培訓教材，2003：15-16。
　　40 單寶昌。高血壓腦出血超早期微創治療的基礎與臨床。中風與神經疾病雜志，2003，20(微創專刊)：12-15。