[摘要]為探討復方夏天無治療膝骨關節炎(OA)患者的療效和安全性，本院門診及住院部將符合納入標準的79例膝OA患者，隨機分為試驗組和對照組。試驗組(n=41例)服用復方夏天無1.8 g・d-1，對照組(n=38例)服用雙氯芬酸鈉75 mg・d-1。通過12周的治療，患者、醫生療效評價總有效率在試驗組是68.29%，63.41%，在對照組是71.05%，63.16%，2組比較無顯著性差異。試驗組和對照組在主要療效指標(20 m步行痛)和次要療效指標(關節觸痛、WOMAC骨關節炎指數和健康狀況調查問卷SF-36)均較治療前明顯改善(P<0.05)，但2組療效比較無顯著性差異。與藥物相關的不良事件發生率在試驗組為24.39%，明顯低于對照組47.37%，組間比較有顯著性差異(P<0.05)。對照研究發現，應用復方夏天無治療膝OA療效與雙氯芬酸鈉基本相當，但耐受性更好，具有良好的臨床應用前景。

　　[關鍵詞]發表論文的期刊,復方夏天無,雙氯芬酸,骨關節炎,療效,安全性

　　Controlled clinical study on compound Decumbent Corydalis Rhizome

　　and diclofenac in treatment of knee osteoarthritis

　　ZUO Chuan， YIN Geng， CEN Xiao-min， XIE Qi-bing*

　　(Department of Clinical Immunology， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China)

　　[Abstract]To evaluate the efficacy and safety of compound Decumbent Corydalis Rhizome (DCR) in treating patients with knee osteoarthritis (OA). Totally 79 patients with knee osteoarthritis were selected from out-patient and inpatient departments of West China Hospital and randomly divided into the test group and the control group. The test group(n=41) was given Compound DCR with the dosage of 1.8 g・d-1， while the control group(n=38) was administered with diclofenac sodium with the dosage of 75 mg・d-1. After 12 weeks of treatment， the total efficacy rates based on patients/physicians evaluation for experimental and control groups were 68.29%， 63.41% and 71.05%， 63.16%， respectively， without significant difference between the two groups. Both of the two groups showed significant improvements in the main efficacy indexes (pain on walking 20 m) and minor indexes(tenderness on palpation， Western Ontario and McMaster Universities OA index (WOMAC) and Short-Form Health Survey (SF-36))， but without significant difference in efficacy between them. The incidence of related adverse events was 24.39% in the test group and 47.37% in the control group， respectively， with significant differences between the two groups(P<0.05). In the controlled study， compound DCR is as efficient as diclofenac sodium but more tolerable， with a good clinical application prospect.

　　[Key words]compound Decumbent Corydalis Rhizome; diclofenac; osteoarthritis; efficacy; safety

　　doi：10.4268/cjcmm20150128

　　骨關節炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的難治性骨關節疾患，以關節軟骨破壞為主要特點。膝關節作為負重關節極易受累。OA傳統治療方法的止痛藥和非甾體抗炎藥(NSAIDs)等的長期應用可引起嚴重的胃腸道、心血管和腎臟損害[1-2]，某些NSAIDs藥物可抑制軟骨細胞增殖和軟骨合成，誘導細胞凋亡，破壞軟骨代謝，長期應用會加重骨關節炎[3-4]，這些均給臨床應用造成局限。在此背景下，多靶點作用且安全性好的中藥進入國內外學者的研究視線。本研究以中藥復方夏天無治療膝OA，并與傳統治療藥物雙氯芬酸鈉進行對照，觀察藥物療效和耐受性，以期為骨關節炎的臨床治療提供更多的選擇。 　　1資料與方法

　　1.1病例選擇

　　1.1.1納入標準本院2012年7月―2013年10月門診及住院病人，年齡40～75歲，按照ACR標準診斷為膝脛股OA[5]，雙側膝OA者選疼痛較重側測試;按視覺模擬評分法VAS標準評估步行痛≥40 mm;試驗前1月疼痛持續≥15 d;Kellgren-Lawrence標準[6]放射學診斷OA嚴重度為Ⅱ級或Ⅲ級。

　　1.1.2排除標準繼發性OA或同時伴有髖OA;其他類型關節炎;試驗前6個月內進行過關節腔內注射治療或口服慢效治療藥物;嚴重心、肝、腎等重要器官病變者;各種胃腸道疾病者;妊娠或哺乳期婦女;藥物過敏史;正在服用抗抑郁藥和鎮靜藥物者;其他影響治療或評價的疾病。

　　1.1.3脫落標準不良事件、失訪、受試者自行退出、缺乏療效、研究者中止;脫落病例如具備至少1次的服藥后療效及不良事件記錄，則作為有效病例納入分析，反之則剔除全分析集。

　　1.2治療方法

　　入選患者采用隨機數字表法及實施分配隱藏隨機分為2組，①試驗組：復方夏天無(每片0.3 g ，江西天施康中藥股份有限公司生產，批號12071701)0.6 g，每日3次口服;②對照組：雙氯芬酸鈉25 mg，每日3次口服。療程12周。試驗前1周要求患者需停用非甾體抗炎藥，試驗期間不能使用其他OA藥物，但出現嚴重關節疼痛癥狀，可使用對乙酰氨基酚止痛，并記錄用量。

　　總共入組93例患者，其中試驗組46例，對照組47例。試驗組和對照組各有5例和9例患者因各種原因退出研究，其中試驗組主動退出2例，失訪3例;對照組依從性差主動退出3例，因不良事件退出3例，失訪3例。共有79例至少服用4周的藥品，且有服藥后療效及不良事件記載，故作為有效病例進入ITT(intent to treat)人群進行療效和安全性分析，其中試驗組41例，對照組38例。

　　1.3療效評價指標

　　1.3.1 主要療效指標100 mm/VAS法評估20 m步行痛癥狀積分。

　　1.3.2次要療效指標①關節觸痛(VAS法);②WOMAC(western ontario and macmaster universities)骨關節炎指數[7]，分為疼痛、僵硬和功能評價3部分。結合中國人的生活標準，采用WOMAC 骨關節炎指數C(功能評價)部分，以100 mm/VAS 評價膝關節生理功能，比較其總平均分的變化;③健康狀況調查問卷(SF-36)[8]。

　　1.3.3患者及醫生對治療反應的總體療效評價總體療效評價判定標準分為，①非常有效：臨床癥狀、體征明顯改善，總積分減少≥70%;②中等有效：臨床癥狀、體征均有好轉，總積分減少30%～70%;③無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，總積分減少<30%。積分改善=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。醫生總體療效評價積分改善根據患者WOMAC關節炎指數總分計算臨床療效，患者總體療效評價積分采用VAS法評估計算。

　　1.4安全性評價

　　于治療前及治療后4，8，12周，檢測血、尿常規和肝腎功能等，觀察記錄治療中發生的所有不良事件的嚴重程度、持續時間、轉歸，與藥物的關系以及所采取的相應措施�；颊呒搬t生對治療耐受性的總體評價。

　　1.5統計學方法

　　采用SPSS 16統計軟件包處理。資料用±s或%表示，以α=0.05為檢驗水準。計量資料比較采用t檢驗，t檢驗之前對資料進行正態分布及Levene′s Test for Equality of Variances方差齊性檢驗;計數資料采用χ2檢驗。

　　2結果

　　2.1一般資料

　　2組患者年齡、性別、病程在治療前各項觀察指標均無顯著差別，說明2組患者具有可比性(表1)。

　　2.2治療前后對主要療效指標的評估

　　治療后12周，試驗組和對照組患者的20 m步行痛癥狀積分均較治療前有明顯改善(P<0.05);2組療后與療前差值比較差異無統計學意義(表2)。

　　2.3治療前后對次要療效指標的評估

　　2.3.1關節觸痛治療12周后，試驗組和對照組患者關節觸痛均較治療前明顯改善(P<0.05)。2組療后與療前差值比較差異無統計學意義(表2)。

　　2.3.2WOMAC骨關節炎指數治療12周后，試驗組和對照組患者WOMAC指數均較治療前明顯改善(P<0.05)。2組療后與療前差值比較差異無統計學意義(表2)。

　　2.3.3健康狀況調查問卷SF-36治療12周后，2組患者在軀體健康(PF)、軀體角色功能(RP)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)、生命活力(VT)、社會功能(SF)、情緒角色功能(RE)、心理健康(MH)等8個維度均較治療前明顯改善(P<0.05)。2組療后與療前差值比較差異無統計學意義，說明2組治療均能明顯改善患者的健康狀況(表3)。

　　2.4對乙酰氨基酚用量

　　治療期間試驗組與對照組服用對乙酰氨基酚的片數分別為(14.51±10.62)及(11.29±8.98)，差異無統計學意義(P=0.151)。

　　2.5綜合療效評價

　　經12周治療后，患者總體療效評價為中等有效和非常有效率在試驗組和對照組分別為68.29%和71.05%;醫生總體療效評價2組分別為63.41%和63.16%，2組間差異無統計學意義。

　　2.6安全性

　　2.6.1不良反應治療過程中，2組患者均無嚴重不良事件發生，總計不良事件發生率在試驗組和對照組分別為31.71%(13例次)和60.53%(23例次);與藥物相關不良反應發生率分別為24.39%(10例次)和47.37%(18例次)，試驗組明顯低于對照組(P=0.033)。2組不良反應均以胃腸道反應為主，包括惡心、腹脹、腹痛、噯氣、腹瀉、上腹不適和燒灼感等。試驗組胃腸道不良反應發生率為21.95%(9例次)，明顯低于對照組44.74%(17例次)(P=0.031);試驗組無肝功能異常發生者，對照組出現4例次(10.53%)肝功能異常[谷丙轉氨酶(ALT)最高升至91 U・L-1]，試驗組明顯低于對照組(P=0.033)。所有不良反應均經對癥處理在治療結束前緩解。 　　2.6.2治療耐受性綜合評價患者對治療耐受性總體評價為耐受性好或很好的比率在試驗組和對照組分別為90.24%，73.68%;醫生對治療耐受性總體評價2組分別為92.68%，78.95%，2組比較差異均無統計學意義。

　　3討論

　　骨關節炎是一種常見的、以關節軟骨變性和破壞為主要病理改變的慢性關節疾病。隨著世界人口老齡化，發病率逐年上升，其造成的關節疼痛和功能障礙，不僅嚴重影響患者生活質量，同時也帶來了嚴重的社會問題和沉重的社會經濟負擔。OA發病機制不清，目前認為既是一種退行性過程，又有慢性炎癥參與。關節軟骨酶、自由基、細胞因子等對關節的作用以及自身免疫反應，導致軟骨基質崩解，觸發炎癥反應，改變骨關節應力，進而引發軟骨及骨的一系列病理改變，使骨關節功能喪失[9-11]。傳統治療OA的NSAIDs類藥物通過抑制環氧化酶阻斷花生四烯酸代謝，抑制前列腺素合成，發揮抗炎作用、改善OA癥狀[1-2]。但同時也削弱了前列腺素的生理保護作用，其長期應用對關節軟骨代謝的影響以及新型cox-2選擇性抑制劑的心血管事件增加的可能等，成為在OA高發病的中老年人群中更為突出的風險。隨著近年來越來越多的循證醫學證據表明[12-13]，既往的透明質酸關節腔內補充和氨基葡萄糖治療均因利弊存疑而不作推薦，使得臨床醫師的研究熱點轉向多靶點的中藥制劑上。中藥有效成分具有多途徑、多靶點的特點，對于發病機制復雜的OA治療具有獨特優勢，已成為醫學界廣泛關注的OA研究的熱點。

　　復方夏天無以夏天無為主藥，佐以麝香、全蝎、三七、蘄蛇、牛膝、馬錢子、羌活、川芎等33味中藥[14]，具有祛風逐濕，行血止痛之效。現代藥理學研究證實其所含夏天無總堿的化學成分主要有延胡索乙素、原阿片堿、畢扣扣靈、藤荷包牡丹定堿等生物堿[15]。夏天無總生物堿可以促進腎上腺糖皮質激素合成和釋放，對血管通透性增高、炎性滲出、炎癥介質釋放及肉芽組織增生等炎癥反應的多個環節具有抑制作用;還可作用于脊髓及以上高級中樞，發揮鎮痛作用[16]。主要成分原阿片堿具有抗腎上腺素、解痙鎮痛作用;延胡索乙素具有活血、解痙功能;普魯托品可抑制花生四烯酸，具有抗炎作用;佐劑全蝎、麝香等有祛風除濕、溫通經絡的功效[17];三七可降低NF-κB及其信號通路，干預軟骨基質降解過程[18];川芎可降低一氧化氮(NO)水平，改善超氧化物歧化酶(SOD) 和丙二醛(MDA)等自由基代謝，調節基質金屬蛋白酶代謝，從而調控軟骨降解和合成的平衡[19]。因此，復方夏天無可多靶點抑制OA的無菌性炎癥反應，從中樞和局部水平緩解疼痛腫脹等炎性癥狀，改善炎癥關節周圍組織代償性肌肉痙攣和缺血性肌痛。同時，夏天無中的普魯托品能顯著提高肝微粒體、細胞色素P450及依賴P450的有關酶活性，而P450在機體解毒過程中起關鍵作用，使夏天無具有良好的護肝優勢[16]。

　　本研究結果顯示，復方夏天無治療12周后，在主要療效指標(20 m步行痛)和次要療效指標(關節觸痛、WOMAC骨關節炎指數和健康狀況)均較治療前明顯改善，與雙氯芬酸鈉治療效果相當。對不良反應的觀察分析發現，與雙氯芬酸鈉治療比較，復方夏天無試驗組不良事件發生率明顯降低，在胃腸道損害方面尤為突出，且無肝損害病例發生，可能與夏天無的護肝作用有關。

　　本試驗因條件所限，未能實施嚴格的雙盲對照，不能避免測量偏倚，也未能對OA患者影像學改變做治療前后半定量對比研究，是本實驗下一步擬改進和完善之處;同時，停用藥物后的遠期延續療效也已列入本研究下一步的隨訪研究計劃。

　　綜上所述，應用復方夏天無治療膝OA療效與雙氯芬酸鈉基本相當，患者的關節癥狀、功能活動和生活質量均有明顯改善，無嚴重不良反應發生，有較好的安全性和耐受性，為臨床治療OA提供了一種新選擇。

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