藥物熱是患者使用一種或多種藥物直接或間接引起的發熱，是常見的藥源性疾病，占住院發熱患者10%左右[1]，抗菌藥物是導致藥物熱最常見的藥物[2]。目前臨床上對于藥物熱尚無特異性的診斷標準[3]，早期很難明確診斷，容易誤診為原發疾病未控制而聯合用藥、延長藥物療程，結果導致患者病情拖延、增加醫療成本、引發新的不良反應等。本文報道臨床藥師參與會診的不明原因反復發熱患兒1例，通過查閱相關文獻，確診為萬古霉素所致藥物熱，并對患兒進行藥學干預，最終痊愈。

　　1病例資料

　　患兒，男，9個月。因“發熱2周”于2018年8月28日收治入院�；純�2周前著涼后出現發熱，體溫波動于38～39℃，最高達40℃，偶有寒顫，無驚厥，病初3d咳嗽(不劇烈，無咳痰)、鼻塞、流涕(白色稀水樣)、打噴嚏，無氣促、發紺，無嘔吐、腹瀉，無排尿哭吵，當地診所予以口服藥物對癥處理(具體藥物不詳)，咳嗽、流涕等癥狀消失，體溫仍有升高。8月27日急診血常規檢查結果示:C反應蛋白(CRP)74.00mg/L，白細胞計數(WBC)17.1×109/L，中性粒細胞百分比(N%)42.4%。入院體格檢查:體溫39.3℃，脈搏136次/分，呼吸45次/分，血壓84/50mmHg，體質量11kg�；純荷裰厩�，精神可，面色紅潤;無鼻翼扇動，無點頭呼吸，三凹征(-);全身未及淋巴結腫大，咽稍充血;兩肺呼吸音粗，對稱，未聞及明顯干濕啰音，兩肺叩診呈清音;心音中，心律齊，心前區未聞及明顯病理性雜音;腹平軟，肝脾肋下未及，神經系統反射陰性，卡疤(+)，尿道口無充血。入院診斷:發熱待查，上呼吸道感染，敗血癥?尿路感染?顱內感染?

　　2治療經過

　　患兒8月28日收治入院后，積極完善各項相關檢查，送檢血培養、咽拭子培養、中段尿培養等，給予頭孢曲松靜脈給藥抗感染、清開靈顆粒口服清熱解毒、布洛芬口服混懸液退熱等對癥處理。9月1日(入院第5天)，患兒仍發熱，體溫波動于38～39℃。血常規:CRP33.00mg/L，WBC15.3×109/L，N38.8%。尿培養、咽拭子、胸片結果回報均無異常，血培養結果回報甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)。患兒敗血癥診斷明確，病原明確，調整抗生素為萬古霉素(穩可信，禮來制藥)0.15g，q8h。9月5日(入院第9天)，患兒仍有發熱，但體溫高峰較前明顯下降，血常規結果回報:CRP8.00mg/L，WBC9.6×109/L，N23.7%。腦脊液常規回報無異常，腦脊液培養陰性，不支持顱內感染，患兒血象恢復正常，考慮治療有效，繼續萬古霉素抗感染治療。9月8日(入院第12天)，患兒體溫恢復正常。考慮敗血癥療程未足，繼續萬古霉素抗感染治療。9月10日下午(萬古霉素使用第10天)，患兒突發高熱，最高體溫39.6℃。9月11日，患兒仍發熱，最高體溫38.9℃，查體:神志清，精神可，面色紅潤;無鼻翼扇動，無點頭呼吸，三凹征(-);兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音;患兒一般情況可，生命體征穩定。復查血常規:CRP3.00mg/L，WBC8.9×109/L，N43.2%。結合患兒血常規、CRP及患兒一般情況，基本排除感染加重可能，考慮可能繼發急性上呼吸道感染，病毒感染可能性大，因療程不足，繼續萬古霉素抗感染治療，加用奧司他韋顆粒抗病毒。9月12日至9月16日，患兒體溫仍反復，體溫波動于38℃～39.5℃，熱型不穩定，使用布洛芬混懸液退熱體溫能降至正常，患兒一般情況良好。9月16日(萬古霉素使用第16天)，患兒仍發熱，最高體溫39.5℃，患兒全身出現花斑，血常規結果示:CRP18.00mg/L，WBC9.69×109/L，N29.1%，復查血培養結果回報陰性，請求臨床藥師會診。

　　3藥師分析

　　臨床藥師復習患兒病史，仔細查看患兒用藥史，患兒金黃色葡萄球菌敗血癥診斷明確，血培養回報MSSA，萬古霉素抗感染治療15d，期間患兒體溫恢復正常，血常規和CRP水平降至正常，萬古霉素使用第10天，患兒體溫降而復升，復查血象正常，患兒一般情況良好，萬古霉素使用第16天，患兒全身出現花斑，結合患兒用藥史、患兒臨床表現及實驗室檢查結果，臨床藥師考慮萬古霉素藥物熱可能性大。建議如下:(1)停用萬古霉素，嚴密監測體溫和花斑紋的變化情況;(2)對于MSSA感染，萬古霉素并非首選，應選擇耐酶青霉素或第一、二代頭孢菌素類藥物。臨床醫師接受建議，停用萬古霉素，改用頭孢唑林繼續抗感染。停用萬古霉素后，患兒體溫逐漸下降，9月16日夜間至9月17日全天體溫波動于36.1～36.7℃，全身花斑于停用萬古霉素后2d內消失，患兒血常規和CRP復查回報正常，患兒一般情況良好，于9月21日出院。

　　4討論

　　4.1藥物熱的診斷藥物熱是因使用藥物直接或間接引起的發熱，是臨床上較常見的發熱原因之一。藥物熱與其他原因所致發熱的不同點在于，當停用致熱藥物后患者體溫會逐漸恢復正常。藥物熱的診斷是一種排他性診斷，通常在患者出現原因不明的發熱時考慮[4]。但在感染的診療過程中，藥物熱與感染性發熱往往難以區分，藥物熱往往被誤診為新發感染或感染加重，因而對患者進行進一步檢查、增加用藥量、聯合用藥及長療程治療、延長住院時間等，增加了患者的住院費用[5]。及時準確判斷發熱是否為藥物熱，對臨床醫師頗具挑戰性。一般根據用藥史、臨床表現、停藥或改用其他藥物、激發試驗等綜合判斷。藥物熱的經典診斷方法是由YoungEJ等[6]提出并由PleasantsRA等[7]和JohnsonDH等[8]修改的診斷標準，國內學者[9-11]在對多例藥物熱病例總結后也提出了藥物熱的診斷依據。對于原有感染性發熱患者，在應用抗菌藥物后體溫反而升高，有的可追溯到有同樣用藥發熱史，發熱不能用原有的感染來解釋，且無繼發感染的證據，患者雖有高熱，但一般狀況良好。而對于非感染的患者，原有疾病癥狀正在改善或原無發熱而用藥后出現發熱。有上述癥狀者伴有或不伴皮疹、關節痛、嗜酸細胞增高等其他過敏反應癥狀，發熱出現時間與給藥時間一致，停用可疑藥物后體溫迅速下降或消退。對上述情況，臨床需高度懷疑藥物熱的可能，同時也需注意除外其他原因導致的發熱。4.2藥物熱發病機制藥物熱的發病機制很多，藥物熱可能通過以下5種機制導致機體發熱[12]:過敏反應、特異質反應、用藥相關反應、藥理作用、體溫調節障礙。其中過敏反應最常見，常表現為藥疹、血清病樣反應，亦可有發熱，系由藥物與血漿蛋白結合形成半抗原引起的變態反應性疾病，發熱多在用藥7～10d以上出現，持續用藥持續發熱，停藥后48h體溫恢復正常�？咕�藥物是引起藥物熱最常見的藥物。萬古霉素引起的藥物熱特點為發病晚，并發生可逆性中性粒細胞減少[13]，這些癥狀可能是由免疫系統介導(大多與IgE介導的變態反應相關[14])，或對骨髓的直接抑制造成的。HungYP等[15]報道了32例萬古霉素引起的藥物熱，62%的患者在用藥后1周內出現發熱，大多數患者停藥3d內體溫恢復正常。國內王培華等[16]總結了7例萬古霉素引起的藥物熱，發熱出現時間為用藥開始后1～15d，最高體溫38.8～40.2℃，停藥后3d內體溫恢復正常。4.3藥物熱治療藥物熱一般無需特殊治療，最好的治療方法是停用一切可疑藥物，患者發熱多在停藥后48～72h消退。肝、腎功能不全或體內藥物明顯蓄積者，可能長達1周。補液有利于藥物的排泄，重癥患者可應用腎上腺皮質激素，對高熱或超高熱患者可同時應用物理降溫。萬古霉素是臨床常用的抗菌藥物，不良反應偶有發生，臨床醫師和藥師應當警惕藥物熱的發生，根據發熱的時間、規律、伴隨癥狀、實驗室檢查以及患者病情轉歸等臨床相關指征對藥物熱和感染熱進行區別，及時發現并進行干預，可避免不必要的抗菌藥物使用、住院時間延長、新的不良反應發生、患者住院費用增加等不良事件。

　　《1例萬古霉素導致兒童藥物熱的藥學監護》來源：《兒科藥學雜志》，作者：吳迎峰 葉繼鋒