成骨不全癥狀(脆骨病)多數(shù)表現(xiàn)為顯性遺傳病，一小部分表現(xiàn)為隱性遺傳病，其主要臨床表現(xiàn)為骨折概率大、骨脆性增加、進行性關(guān)節(jié)畸形、牙齒發(fā)育不全、聽力喪失、肌腱和韌帶松弛以及脊柱側(cè)彎等[1,2]。經(jīng)研究，Martin指出該病的發(fā)病率約為萬分之一，后來又有研究表明該病的發(fā)病率為6/100 000～7/100 000，今年來發(fā)病率有著明顯的下降趨勢[3,4]。現(xiàn)階段，成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)絕大多數(shù)是由I型膠原蛋白的基因突變而造成其功能或結(jié)構(gòu)的異常引起的，其治療的主要手段是采用藥物或外科手術(shù)進行，但是藥物和手術(shù)都不能完全治愈，只能作為輔助手段緩解患者病情，但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，相信基因治療必將成為根治該病的主要途徑[3,5]。本文旨在總結(jié)成骨不全癥患者的遺傳致病機制及常用的治療方法，為防治該病提供更多的研究思路。

　　1 、成骨不全癥的臨床分型

　　OI的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，有著明顯的異質(zhì)性。通過患者的影像學(xué)特征，主要是長骨易骨針、大量骨痂、頭顱增大、鹵門及顱縫閉合延遲等。1979年，Sillence的研究將OI分成了4類，成為現(xiàn)階段OI分型的主要依據(jù)，這4類均是由于I型膠原蛋白結(jié)構(gòu)基因COL1A1或COL1A2突變造成的[2]。但隨著研究的深入，Glorieux分別描述了Ⅴ型和Ⅵ型成骨不全的臨床特征，一共約有15種類型[5,6]。這幾類OI的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度不同，其中可致死的是Ⅱ型，可以在圍產(chǎn)期導(dǎo)致死亡，是最嚴(yán)重的，其次是Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型和Ⅶ型，癥狀最輕的是I型，基本上沒有形體的變形。后續(xù)Ⅷ～XV型隨著發(fā)現(xiàn)的先后順序也依次被命名[7,8]。

　　2、 成骨不全分子遺傳致病機制

　　2.1 、常染色體顯性遺傳突變

　　Ⅰ型膠原蛋白是人體多數(shù)結(jié)締組織和骨骼的重要組成蛋白，因此其結(jié)構(gòu)基因COL1A1或COL1A2突變是造成成骨不全癥的主要原因。其基因突變導(dǎo)致I型膠原蛋白的合成減少或其空間構(gòu)象異常，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄翻譯的前α1鏈或前α2鏈被降解，形成異常的三螺旋結(jié)構(gòu)I型膠原蛋白，由于構(gòu)象異常，該蛋白可以分泌到細胞外基質(zhì)中，最終影響正常的膠原蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致骨密度降低等成骨不全癥狀[9,10]。

　　2.2、 常染色體隱性遺傳突變

　　臨床上隱性的成骨不全患者較少，但相關(guān)的致病基因卻并不少。隱性遺傳患者與Ⅰ型膠原蛋白代謝密切相關(guān)，通常涉及到膠原蛋白的異常構(gòu)象和分泌、成骨細胞異常、Ca2+通道堵塞等，并且在骨頭的發(fā)育生長過程中也會出現(xiàn)諸多異常，難以防治[16,17]。

　　3、 成骨不全癥的臨床治療

　　現(xiàn)階段，針對成骨不全，暫時沒有有效的治療方案，較為常見的治療方案是外用藥物治療及手術(shù)干預(yù)，但這些都只能減輕或緩解患者的癥狀卻不能完全治愈。此外，近年來興起的基因治療無疑是更為有效精準(zhǔn)的治療方案，但該方法尚處于研究階段，尚需在臨床上得以驗證。

　　3.1 、藥物治療和外科手術(shù)

　　現(xiàn)階段，臨床上主要采用二膦酸鹽類進行治療OI，這類藥物主要通過附著在礦化的骨骼表面，促進骨細胞吸收，從而使得骨質(zhì)緊密，緩解病情[6,18]。但也有研究報道，針對成骨不全患者的每日疼痛、日常活動等方面，該二膦酸鹽類效果并不好，而一種名為重組人生長激素(recombinant human groeth hormone,rh GH)的臨床觀察和實驗動物中，都能明顯出現(xiàn)骨密度更為緊密、骨骼增長更快的現(xiàn)象，顯然對于成骨不全更為有效。但目前對這些藥物的研究還不夠深入，還需要進一步進行研究和實驗[19,20]。總體來說，目前對藥物的研究還較少，主要是因為藥物并不能完全有效解決成骨不全患者的痛苦，只是一種輔助和緩解痛苦的手段。

　　手術(shù)治療是另一種有效的干預(yù)手段，主要通過截骨矯正、螺絲固定、斷肢延長等手段，來最大程度的緩解患者的痛苦，并防止骨折和恢復(fù)更為健康的形體。高鵬、李亞敏等研究顯示，在臨床上通過矯正畸形肢體、鋼板加固等手術(shù)，對成骨不全患者有較好的效果。同時配以二膦酸鹽類等輔助，同時進行的必要的康復(fù)訓(xùn)練，通過水療、電療等手段進行增肌、健體，一般患者在經(jīng)歷一段時間康復(fù)訓(xùn)練之后，是可以進行有限的運動，改善家庭的生活質(zhì)量的[7,20]。

　　3.2、 基因治療

　　由于OI的遺傳性疫病，因此采用基因治療無疑是更為有效精準(zhǔn)的治療方案。同時加之藥物和手術(shù)本來就只能緩解病情而不能根除，因此基因治療就顯得更為關(guān)鍵和必要。現(xiàn)階段，基因治療主要是針對引起成骨不全的COL1A1或COL1A2基因，進行反義基因治療，進行骨骼的體外基因移植和針對骨骼的基因治療[5,9]。于慧前等人的研究結(jié)果顯示，基因療法采用突變非依賴的方法來抑制COL1A1，存在增加骨強度、降低骨折率等優(yōu)勢，目前已經(jīng)取得了一定的治療效果，但是缺乏遠期的療效[8]。另有研究報道證實，利用骨骼的體外基因移植，在缺乏前α2鏈膠原的OI大鼠中注射攜帶前α2鏈膠原的DNA病毒，結(jié)果其移植的基因出現(xiàn)了高效表達，證實本方法有效，有望在人體上得以應(yīng)用[10,11]。

　　隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對OI的認識已從臨床表現(xiàn)和影像學(xué)擴展到分子生物學(xué)和基因檢測方面。OI是一種罕見的遺傳性疫病，其主要表現(xiàn)是骨密度降低、骨脆性增加，易骨折、骨畸形、聽力下降等，主要原因是是常染色體顯性遺傳而致，但是隱性遺傳的表現(xiàn)形式卻更多更復(fù)雜。目前對于OI的治療，主要是依靠藥物和手術(shù)，但是藥物和手術(shù)并不能從根本上治愈成骨不全癥，只能是作為輔助手段來緩解患者。因此，在將來，成骨不全癥這種基因遺傳學(xué)疾病還需要依靠基因手段來治療，而現(xiàn)階段基因治療手段已經(jīng)有了較大的研究進展，有望將來能使用基因療法，徹底地治愈成骨不全癥。

　　參考文獻

　　[1] 呂露露，孫良閣.成骨不全1例及文獻復(fù)習(xí)[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2018,27(24):4476-4478.

　　[2] 潘婷婷，馮正平.成骨不全的研究進展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018,24(1):116-120.

　　[3] 陸葉，高鵬，李梅.成骨不全癥下肢畸形的外科治療進展[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2018,11(7):551-555.

　　《成骨不全的分子遺傳學(xué)機制及治療現(xiàn)狀分析》來源：《繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育》，作者：龐悅 劉繼強 黃美娜