【關鍵詞】抗組胺藥物論文，兒童論文，應用論文，安全性論文
　　抗組胺藥物是臨床上治療變態反應性疾病最常用的藥物之一。近年來，隨著過敏性疾病發病率的不斷上升，抗組胺藥物在我國醫院藥房的用量也在逐年增加，其年銷售額以平均20%的速度增長。除傳統的抗組胺藥物外，新一代抗組胺藥物不斷涌現，各種藥物之間其藥代動力學、抗過敏和抗炎效能、臨床應用的安全性并非相同，在治療不同疾病時效果存在很大差異。尤其是在兒童這個特殊人群，部分抗組胺藥物尚缺乏長期、深入的臨床研究，如何正確選擇和使用抗組胺藥物應引起兒科醫生足夠的重視。
　　1組胺與組胺受體論文
　　
　　組胺（histamine）是由L�步M胺酸經組胺脫羧酶脫羧而產生的一種小分子量生物活性物質，廣泛分布于人體各部分組織。一般認為，組胺和其他神經遞質一樣，首先和靶細胞上特異性受體結合，通過改變細胞的興奮性而發揮廣泛的生理作用。
　　1.1組胺在過敏炎癥反應中的作用論文
　　
　　在過敏性炎癥反應中，組胺主要來源于表達高親和力IgE受體（FcεRI）的細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞，它通常以非活化狀態貯存于胞內的顆粒中。當細胞經IgE依賴或非依賴的途徑活化后發生脫顆粒而釋放組胺、類胰蛋白酶等，同時伴有其他炎癥介質如白三烯、前列腺素等的釋放。由組胺引發的過敏性炎癥效應主要是通過結合H1受體產生，引起毛細血管擴張和血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增加、瘙癢等。同時，作為一種刺激信號組胺能使炎癥細胞產生細胞因子、增加粘附分子和MHCII類抗原的表達，因此也參與Ⅰ型變態反應遲發相的形成。另外，組胺還可借H1、H2、H3、H4受體在過敏性炎癥反應中發揮多種免疫調節功能，包括促進樹突狀細胞成熟、調節Th1/Th2平衡、誘導Th1細胞增殖和IFN��γ產生，以及促進人巨噬細胞釋放炎癥因子和溶酶體酶等。
　　1.2組胺受體及其功能論文
　　
　　自1966年Schild等發現H1受體以來，迄今共發現H1、H2、H3、H44種組胺受體。4種受體均為G蛋白耦聯受體家族成員，它們在體內分布、表達水平、信號轉導及功能上各有不同（見表1）。在過敏性疾病中，組胺主要通過H1受體發揮作用，它首先與H1受體的耦聯蛋白Gq/11結合，隨后啟動磷酯酰肌醇通路促使Ca2+流入細胞，使胞內Ca2+濃度升高，促使Gc將GTP催化成cGMP并最終產生各種效應。
　　2抗組胺藥物的分類及作用機制論文
　　表1H1、H2、H3、H4受體特征比較（略）
　　2.1抗組胺藥物的分類
　　
　　目前用于治療變態反應性疾病的抗組胺藥物主要指H1受體拮抗劑，臨床上統稱為抗組胺藥物（antihistamines）。以往根據化學結構將其分為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、哌嗪類、哌啶類及吩噻嗪類共六大類。但臨床上更為常見的分類則是根據其對中樞神經系統的作用，分為：①第一代抗組胺藥物，又稱為傳統抗組胺藥物或鎮靜類抗組胺藥物，多為親脂性的小分子化合物，易透過血腦屏障作用于中樞H1受體而產生明顯的鎮靜作用。代表性藥物有氯苯那敏（撲爾敏）、苯海拉明、羥嗪、異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等。②第二代抗組胺藥物，也稱為非鎮靜類抗組胺藥物，由于其不易透過血腦屏障，嗜睡副作用較第一代明顯減弱或消失。代表性藥物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等。③第三代抗組胺藥物，目前尚無明確界定標準，存在較大的爭議，一般認為該類藥物具有明確的抗炎效能，無中樞鎮靜及心臟毒性作用，其代謝不依賴細胞色素P450酶。此類藥物多為第二代抗組胺藥物的活性代謝產物，代表性藥物有地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等。
　　2.2抗組胺藥物與H1受體作用機制論文
　　
　　長期以來，抗組胺藥物一直被認為是通過競爭性地結合H1受體，占據或阻礙H1受體上組胺的作用位點，從而起到拮抗組胺的效應。但近年的研究發現，組胺H1受體具有活化和非活化2種亞型，分別與激動劑（組胺）和反相激動劑（inverseagonists）作用。正常情況下活化和非活化型兩者可以相互轉化并處于動態平衡，但即使在沒有組胺（激動劑）的情況下，非活化H1受體仍然可以轉化為活化型。抗組胺藥物可使非活化型H1受體穩定并抑制其向活化型轉化，因此作為反相激動劑而發揮抗組胺的藥理作用。
　　2.3抗組胺藥物的抗炎作用機制論文
　　
　　除抗組胺作用外，第二、第三代抗組胺藥物都顯示有不同程度的非特異性抗炎作用，包括抑制肥大細胞和嗜堿粒細胞釋放介質，阻止嗜酸粒細胞向炎癥部位的游走和聚集，減少內皮細胞粘附分子的表達以及改變炎癥因子TNF��α、IL��1β、IL��6、IL��4、IL��13的產生等，從多方面抑制過敏炎癥反應。抗組胺藥物的這些抗炎作用主要通過2種途徑實現：①非H1受體依賴途徑，即通過直接抑制Ca2+與鈣通道的結合，抑制蛋白激酶C和NADPH氧化酶等膜相關酶的活性，從而穩定肥大細胞和嗜堿性粒細胞胞膜而減少胞內介質釋放。②H1受體依賴途徑，通過與H1受體結合降低核轉錄因子NF��κB活性，從而減少促炎癥因子和粘附分子的產生。
　　3抗組胺藥物的兒童藥代動力學特征論文
　　
　　在兒童這個特殊人群所進行的抗組胺藥物藥代動力學研究很少，尤其是在嬰幼兒。目前臨床應用的40余種抗組胺藥物中，僅10余種有兒童的相關研究資料，其中多數為第二、第三代抗組胺藥物（見表2）。第一代抗組胺藥物雖然仍廣泛用于兒童，但對其在兒童的藥代謝動力學特點了解甚少，一般認為有以下共同特征：①口服易吸收，1～3h達血藥濃度高峰。②服藥后2～3h起效，較第二、第三代抗組胺藥物慢。③兒童半衰期和作用持續時間較成人短。④所有第一代抗組胺藥物均需在肝臟經細胞色素P450酶代謝，因此同時合用P450酶底物（如紅霉素、酮康唑等）或抑制劑可以使抗組胺藥物在體內蓄積而產生不良反應。第二、第三代抗組胺藥物的代謝與第一代不盡相同，兒童口服容易吸收，1～2h達到血峰濃度，多數在服藥后1h內起效，作用持續時間長達24h。大部分第二、第三代抗組胺藥物經肝臟首過代謝，需P450酶的參與，但西替利嗪、左西替利嗪和非索非那定則不經肝臟而主要以原型通過尿、糞便排泄。
　　表2常用抗組胺藥物兒童藥代動力學特點（略）
　　4抗組胺藥物在兒童的應用及安全性評價論文
　　4.1抗組胺藥物在兒童常見過敏性疾病中的應用
　　
　　抗組胺藥物是目前治療各種變態反應性疾病的一線藥物。有關第一代抗組胺藥物治療過敏性疾病的有效性一直存在爭議，主要原因在于早期所進行的研究存在設計缺陷或無法滿足現代臨床研究的標準，其結果缺乏循證醫學的支持。盡管如此，第一代抗組胺藥物目前仍用于治療蕁麻疹、過敏性鼻炎及搶救過敏性休克等，其優勢在于部分第一代抗組胺藥物有腸道外劑型（如氯苯那敏、苯海拉明等）且可用于2歲以下嬰兒，其中羥嗪是英國批準用于1歲以下兒童惟一的抗組胺藥物。近年來，大量多中心、隨機雙盲及安慰劑對照的臨床研究證明，第二、第三代抗組胺藥物在治療兒童常見過敏性疾病、緩解臨床癥狀方面具有確切的效果，其安全性優于第一代抗組胺藥物。
　　4.1.1過敏性鼻炎研究顯示，西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效緩解不同年齡段過敏性鼻炎患兒鼻癢、打噴嚏和鼻溢癥狀，并改善患兒生活質量。不同藥物之間的療效并無太大的差別，選擇主要依據其安全性考慮。此類藥物對減輕鼻塞的作用有限，但同時合用偽麻黃堿可提高緩解鼻塞的效果。
　　4.1.2哮喘組胺是氣道炎癥的重要介質，在哮喘發作或吸入性抗原刺激以后，患者血清組胺水平升高并同時伴有氣道速發和遲發相反應發生，這為抗組胺藥物治療哮喘提供了理論依據。酮替芬、西替利嗪、氯雷他定、地氯
　　雷他定已被證明能有效減少運動性哮喘的發作，改善患兒咳嗽及喘息癥狀，減少β2受體激動劑的用量以及改善患兒的肺功能。地氯雷他定的效果與孟魯司特相當。此外，研究還顯示酮替芬對預防特應性皮炎伴IgE升高的患兒及有氣道過敏家族史伴IgE升高的患兒發生哮喘具有明顯的作用。在特應皮炎高危兒童中，連續使用西替利嗪18個月可延緩或減少其哮喘的發生。但也有觀點認為，現有的證據尚不足以支持抗組胺藥物治療哮喘，除非患兒同時合并有過敏性鼻炎。
　　4.1.3蕁麻疹抗組胺藥物能有效減少急、慢性蕁麻疹患者風團的數量、大小及風團持續的時間，并能減輕瘙癢癥狀，這在成人患者中已經得到大量臨床研究的證實。此外，對皮膚劃痕癥、膽堿能性、寒冷性和壓力性蕁麻疹，抗組胺藥物也具有明顯的療效。
　　4.1.4特應性皮炎在臨床實際工作中，抗組胺藥物作為一種止癢劑廣泛用于特應性皮炎的治療。但組胺的釋放可能僅是患者瘙癢的部分原因，而且很多實驗并不支持組胺在其中所起的作用，抗組胺藥物的治療價值可能主要在其鎮靜作用。因此，抗組胺藥物對特應性皮炎的有效性仍需繼續研究。
　　4.2抗組胺藥物副作用與兒童應用的安全性論文
　　4.2.1中樞神經系統副作用H1受體廣泛分布于中樞神經系統，抗組胺藥物是否引起中樞副作用主要取決于其穿過血腦屏障的能力。第一代抗組胺藥物由于分子量小并具有親脂性，不易被腦內皮細胞P糖蛋白外流泵識別并泵出，加上藥物對中樞H1受體有較高的親合力等，常引起嗜睡、抑郁、疲乏或注意力不集中等不良反應。長時間使用可影響嬰幼兒認知功能發育和學齡兒童的學習表現。部分兒童可出現與抑制相反的激惹、多動和抽搐等癥狀。第二、第三代抗組胺藥物的化學結構特征與上述第一代相反，因此在治療劑量下沒有或很少發生中樞副作用。此外，孕婦產前大劑量使用第一代抗組胺藥物，其嬰兒出生后可出現戒斷癥狀，而第二、第三代抗組胺藥物無此現象。第一代抗組胺藥物可通過乳汁引起嬰兒嗜睡和激惹。部分第二、第三代抗組胺藥物如氯雷他定、西替利嗪和非索非那定也可通過乳汁分泌，因此不建議用于哺乳期婦女。另外，有報道第一代抗組胺藥物可引起兒童呼吸抑制和睡眠呼吸暫停。
　　4.2.2心臟毒性由于同時具有抗毒蕈堿和腎上腺能α受體阻斷作用，第一代抗組胺藥物可引起竇性心動過速、反射性心動過速、QT間期延長等心臟毒性反應。在第二、第三代抗組胺藥物中，僅特非那丁和阿斯咪唑可致尖端扭轉型心率失常，其發生與該藥阻斷心肌細胞胞膜K+通道（主要為Ikr）并造成復極時間延長有關。目前所觀察到的抗組胺藥物心臟毒性反應均呈劑量相關性，而與抗組胺藥物的種類沒有確切的聯系。因此，使用中應注意避免超劑量使用，不同時合用競爭細胞色素P450酶的藥物（如大環內酯類、唑類抗真菌藥等），以免導致抗組胺藥物代謝減慢和血漿濃度升高。
　　4.2.3其它第一代抗組胺藥物使用后常發生H1受體外的其它藥理作用，如口干、視力模糊、心動過速和水鈉潴留等。賽庚啶尚可作用于5�擦u色胺受體，長期使用可因食欲增強而增加體重。第二、第三代抗組胺藥物目前尚未觀察到此類抗膽堿、毒蕈堿和5�擦u色胺作用的報道。