陽離子抗菌肽在醫藥學研究中有著重要的臨床意義，本文主要探討了陽離子抗菌肽的特性，總結了一些陽離子抗菌肽的耐藥機制。

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　　1介紹

　　致病菌的進化導致微生物對傳統抗生素產生了耐藥機制,這就需要尋找新的治療方法。一些人類病原體已經對抗菌肽進化出固有或者誘導的耐藥機制。因此,了解細菌對抗菌肽耐藥的分子機制可能為抗生素的設計和治療人類傳染病提供新的目標。

　　現在有許多結構和作用機制不同的抗菌肽,但是陽離子抗菌肽是其中最好的類型。普遍認為陽離子抗菌肽的一般作用機制是通過靜電相互作用來破壞原生質體的膜。雖然細菌對陽離子抗菌肽的敏感性是不一樣的,但是一些細菌已經進化出耐藥機制,包括通過把細胞表面的陰離子替換成陽離子來破壞與陽離子抗菌肽的親和力;細胞外殼成分的生物合成和交聯;通過直接分泌蛋白質來綁定或中和陽離子抗菌肽的外部捕獲機制,或者陽離子抗菌肽結合宿主細胞上的分子的釋放;膜的外排泵和肽酶的產生等。然而,所有關于陽離子抗菌肽的耐藥機制的描述都有局限性,并且沒有細菌能成功的對大部分陽離子抗菌肽產生抵抗性。在本綜述中,我們討論了細菌對陽離子抗菌肽的耐藥機制的發展水平。

　　2一般性質

　　抗生素在人類和動物的臨床治療中的過度和不恰當的使用使多藥耐藥的病原體增加了,主要的細菌和真菌對大部分抗生素產生耐藥性。

　　陽離子抗菌肽產生于各種生物的第一道防御體系(真核生物)或者是獲得營養和空間的競爭策略(原核生物),因為陽離子抗菌肽來源于生命系統,它們表現出結構和作用機制的多樣性。陽離子抗菌肽可以根據作用機制分成兩類。第一類是由微生物合成的大分子酶復合物,它們通常結合不同的氨基酸并且通過糖基化、成環作用或者兩者同時被修飾。這部分包括了許多傳統的抗生素。第二類是線性肽,幾乎全部由氨基酸殘基組成,被歸類到核糖體核糖核酸合成抗菌肽(RAMPsP)。 一些組織研究了細菌對陽離子抗菌肽的耐藥機制。

　　2.1通過表面修飾來對陽離子抗菌肽產生的耐藥性

　　陽離子抗菌肽的作用靶點是細菌細胞膜。為了到達靶點,陽離子抗菌肽必須穿過包裹的結構。革蘭氏陽性細菌擁有一層厚的大量磷壁酸交聯的細胞壁或者是脂磷壁酸和肽聚糖。革蘭氏陰性細菌擁有一種多層表面結構,包括在外膜細胞周質間隙下一層肽聚糖基質。最外層的復雜的結構脂多糖(LPS)。另外,蛋白質錨定在細胞壁和細胞膜上增加了細菌表面的復雜性。在病原細菌對陽離子抗菌肽耐藥機制最突出的是細胞壁和原生質膜上的部分,包括電荷和結構的改變。細胞膜的正電荷主要來自磷脂。致病菌的細胞膜由羥基化的磷脂組成,具有高的負電荷。這些細胞膜結構的不同是陽離子抗菌肽對細菌作用選擇的關鍵。

　　2.1.1通過修飾細胞表面電荷的對陽離子抗菌肽的耐藥性

　　通常人們認為細菌對陽離子抗菌肽不可能產生耐藥性,因為它們與細菌作用的靶點不涉及蛋白結合位點。然而,革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性菌已經進化出對陽離子抗菌肽的躲避機制,主要的機制是細胞表面陰離子成分產生了正電荷,導致了與陽離子抗菌肽相排斥,從而阻止抗菌肽破壞細菌的完整性。在革蘭氏陽性細菌中,第一個接觸的位點是細胞壁,最普遍的特征是磷壁酸的D-alanylation機制,還有具有L-賴氨酸或L-丙氨酸磷脂機制或者是具有磷酸乙氨醇(pEtN)或4-氨基-4-?????脫氧-L樹膠醛糖(L-Ara4N)的脂質A機制。

　　2.1.2表面結構改變

　　細菌對陽離子抗菌肽的其他的耐藥機制可能是通過改變表面結構,包括脂質A的酰化,LPS和LOS的修飾,和細菌外膜的形成。通過脂質A的酰化的例如嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、霍亂弧菌等一些人類病原菌,它們對抗菌肽的耐藥機制是通過脂質A的酰化。流感嗜血桿菌對LL-37的耐藥機制是則是通過在核心多糖上增加磷酰膽堿。

　　2.2 陽離子抗菌肽的捕獲和蛋白酶水解

　　一些病原體通過胞外分子來結合或捕獲陽離子抗菌肽以便阻止抗菌作用。這種機制可以通過細菌表面相連的或分泌的蛋白來直接完成,或者通過誘導釋放結合陽離子抗菌肽的宿主細胞表面的分子間接完成。例如,來自金黃色葡萄球菌的葡萄球菌激酶,結合血纖維蛋白溶酶原可以促進金黃色葡萄球菌侵入組織,同時也可以與人類嗜中性粒細胞抗菌肽1和2形成復合物,導致了抗菌肽對金黃色葡萄球菌的80%的抗菌作用的減少。

　　2.3陽離子抗菌肽的外排

　　外排泵參與了膜轉運蛋白相關功能,促進了有毒化合物包括抗生素的外排。外排泵有五個超家族,根據作用機制的不同可分為兩類,第一類為依賴ATP水解的初級轉運蛋白,第二類為依賴質子或鈉離子的跨膜轉運的跨膜電位的次級轉運蛋白。淋球菌和奈瑟球菌通過細胞分裂類型外排泵MtrCDE將陽離子抗菌肽protegrin-1和LL-37轉運到細胞間質和壁膜間隙外。

　　3耐藥生物及進化

　　本綜述中描述了一些革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌對有抗菌活性的陽離子抗菌肽的耐藥機制。但是不同種類的陽離子抗菌肽和多種作用方式的大量存在,在作用位點上可能阻礙了細菌耐藥機制的進化。然而也不能排除長期使用陽離子抗菌肽作為新的治療藥物發展的風險。一些證據表明,臨床使用陽離子抗菌肽可以引起耐藥型的進化。因此,我們必須從課程學習中利用對傳統的抗生素耐藥性的發展來研究新的陽離子抗菌肽。

　　總結

　　本文獻中討論了一些已經發現的細菌對陽離子抗菌肽的耐藥機制。進一步研究對陽離子抗菌肽的耐藥性是必要的。因為耐藥性對陽離子抗菌肽的療效是一個現實的危害,特別是在治療慢性感染的時候。所以未來我們對宿主和微生物之間的作用機制的了解是有必要的,為新的抗微生物感染治療的發展提供指導。